摘 要：酸棗仁是中醫(yī)藥治療失眠的首選藥物，酸棗仁皂苷類成分是其主要活性成分。目前已從酸棗仁及酸棗其他部位中獲得51個(gè)皂苷類成分，根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)不同主要分為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜類皂苷。隨著對(duì)酸棗仁皂苷類成分研究的不斷深入，主要發(fā)現(xiàn)其具有鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、抗腫瘤及心肌保護(hù)等廣泛藥理作用。鑒于神經(jīng)系統(tǒng)疾病對(duì)于人類健康危害日益嚴(yán)重，以及酸棗仁在防治神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面的重要作用，重點(diǎn)對(duì)酸棗仁皂苷類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)類型進(jìn)行系統(tǒng)歸納，同時(shí)對(duì)酸棗仁皂苷類成分在神經(jīng)系統(tǒng)方面的藥理作用進(jìn)行綜述，以期為酸棗仁皂苷類成分的開發(fā)與利用提供科學(xué)參考。

      神經(jīng)系統(tǒng)（nervous system）是人體內(nèi)最重要的調(diào)控系統(tǒng)，在人體各生命系統(tǒng)中起著主導(dǎo)作用。隨著現(xiàn)代人壓力日益增大，人口老齡化日益加劇，失眠、抑郁癥、阿爾茨海默病（AD）、帕金森病、缺血性腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。╪ervous system disease）已成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病?；?003—2016年國內(nèi)各省失眠癥調(diào)查分析顯示，我國失眠癥的總體發(fā)病率為15.0%，并且年輕人的發(fā)病率較高[1]。失眠是抑郁癥重要誘因之一，抑郁癥是最常見的精神障礙之一，人群發(fā)病率為2%～3%，尤其在青少年人群中發(fā)病率最高[2]。中醫(yī)藥以其綠色安全、療效顯著的作用特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療[3]。如以三七葉皂苷為主要原料的七葉神安片治療失眠的總有效率可達(dá)到88.9%[4]；人參皂苷Rb1已作為一種具有潛在治療AD藥物進(jìn)行開發(fā)研究[5-6]。

      酸棗仁為鼠李科棗屬植物酸棗Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa (Bunge) Hu ex H. F. Chou的干燥成熟種子[7]?！睹t(yī)別錄》中記載酸棗仁“治煩心不得眠，虛汗，煩渴，補(bǔ)中益肝氣”，酸棗仁是中醫(yī)藥臨床治療失眠的首選中藥[8]。目前從酸棗仁中分離鑒定出的化合物已經(jīng)超過130余種，包括皂苷、黃酮、生物堿、脂肪酸等類成分[9]。酸棗仁皂苷根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)不同又分為四環(huán)三萜和五環(huán)三萜2種類型?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，酸棗仁皂苷是其鎮(zhèn)靜安神的主要藥效成分，此外在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)等方面亦表現(xiàn)出廣泛的藥理活性[10]。本文對(duì)酸棗仁皂苷類成分結(jié)構(gòu)及其分布進(jìn)行了系統(tǒng)歸納，同時(shí)對(duì)酸棗仁皂苷類成分在神經(jīng)系統(tǒng)方面的藥理作用進(jìn)行綜述，為從酸棗仁皂苷中發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥提供科學(xué)參考。

1  酸棗仁皂苷類成分

從20世紀(jì)30年代開始，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)酸棗的種子、果肉、葉片、根等不同部位化學(xué)成分進(jìn)行了系統(tǒng)研究。到目前為止從酸棗仁及酸棗不同部位中共分離鑒定了51個(gè)皂苷類成分，其中四環(huán)三萜類皂苷20個(gè)，五環(huán)三萜類皂苷31個(gè)，且酸棗不同部位中皂苷類型明顯不同。

1.1  四環(huán)三萜類皂苷

四環(huán)三萜類皂苷是自然界廣泛存在的一類化合物，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗衰老、改善記憶等重要的藥理作用。達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜皂苷是人參、三七、西洋參等名貴中藥的主要活性成分[11-12]。同屬于達(dá)瑪烷型的酸棗仁皂苷最早從酸棗仁（種子）中分離得到，同時(shí)也是酸棗仁中最重要的皂苷類成分。目前從酸棗仁中共分離鑒定了20個(gè)達(dá)瑪烷型皂苷，根據(jù)達(dá)瑪烷型母核結(jié)構(gòu)不同初步分為酸棗仁皂苷元型、C-16酮基型和C-17側(cè)鏈變化型3種類型。

1.1.1  酸棗仁皂苷元型  酸棗仁皂苷與人參皂苷、三七皂苷同屬于達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜皂苷，但結(jié)構(gòu)上略有不同的是酸棗仁皂苷元（jujubogenin）母核上具有2個(gè)醚鍵，即分別在C-16位與C-30位、C-16位與C-23位，含有醚鍵的化學(xué)結(jié)構(gòu)通常較不穩(wěn)定，容易發(fā)生氧化反應(yīng)。酸棗仁皂苷經(jīng)化學(xué)反應(yīng)Smith-de May降解反應(yīng)，可得到真正的酸棗仁皂苷元；如果用酸（5% H2SO4）水解，則得到次生物質(zhì)伊比林內(nèi)酯（ebelin lactone），具體結(jié)構(gòu)見圖1。

      早在1978年，日本學(xué)者Otsuka等[13]從酸棗仁中分離得到酸棗仁皂苷A（jujuboside A，JuA，1）和酸棗仁皂苷B（jujubosideB，JuB，2）2種達(dá)瑪烷型皂苷，并利用酸水解和酶水解方法闡明JuA的糖基組成為阿拉伯糖基-木糖基-鼠李糖基-葡萄糖基1∶1∶1∶2，JuB的糖基組成為1∶1∶1∶1。之后國內(nèi)外學(xué)者陸續(xù)從酸棗仁中分離到10個(gè)與JuA、JuB苷元相同，但糖鏈結(jié)構(gòu)不同的達(dá)瑪烷型皂苷，分別是酸棗仁皂苷B1（jujuboside Bl，JuBl，3）、酸棗仁皂苷A1（jujuboside Al，JuAl，4）、酸棗仁皂苷C（jujuboside C，JuC，5）、乙酰酸棗仁皂苷B（acetyljujuboside B，6）、酸棗仁皂苷D（jujuboside D，JuD）。隨后經(jīng)王建忠等[14]又證明JuD與JuA1是同一化合物。劉朋朋[15]從酸棗仁中分離得到大棗皂苷I（zizyphus saponin I，7）、大棗皂苷II（zizyphus saponin II，8）、大棗皂苷III（zizyphus saponin III，9），這3種皂苷亦存在于大棗葉片中。2013年Wang等[16]和Lee等[17]分別從酸棗仁中分離得到酸棗仁皂苷I（jujuboside I，JuI，10）、酸棗仁皂苷A2（jujuboside A2，JuA2，11）。

1.1.2  C-16酮基型酸棗仁皂苷  C-16酮基達(dá)瑪烷型酸棗仁皂苷是一類結(jié)構(gòu)新穎的四環(huán)三萜類皂苷，其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是C-16位具有一個(gè)酮基取代，目前從酸棗仁中發(fā)現(xiàn)5個(gè)此類型皂苷。1999年Matsuda等[18]分離得到以原酸棗仁皂苷元（protojujubogenin）為母核的3個(gè)新達(dá)瑪烷型皂苷，分別是原酸棗仁皂苷A（protojujubosideA，PJuA，12）、原酸棗仁皂苷B（protojujuboside B，PJuB，13）、原酸棗仁皂苷B1（projujuboside B1，PJuB1，14）。PJuA在C-16位有酮基取代，除C-3位常見的糖基取代以外，其C-23位尚有一個(gè)葡萄糖基取代，是具有6個(gè)糖基取代的三萜皂苷。研究表明原酸棗仁皂苷元在β-葡萄糖苷酶催化下可脫水轉(zhuǎn)化為酸棗仁皂苷元。PJuA、PJuB、PJuB1苷元左側(cè)的糖鏈分別與之相對(duì)應(yīng)的JuA、JuB、JuB1糖鏈完全一致。王建忠等[14,19]分離得到2個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的達(dá)瑪烷型皂苷，分別是酸棗仁皂苷H（jujuboside H，JuH，15）、酸棗仁皂苷G（jujuboside G，JuG，16），令人驚奇的是JuH與JuA的糖鏈完全一致，JuG與JuB的糖鏈完全一致，初步推測(cè)JuH和JuG可能是JuA和JuB經(jīng)C-16位與C-23位含氧雜環(huán)開環(huán)后的反應(yīng)產(chǎn)物。

1.1.3  C-17側(cè)鏈變化型酸棗仁皂苷  酸棗仁中還含有一類C-17側(cè)鏈具有細(xì)微變化的四環(huán)三萜類皂苷，該皂苷類成分在酸棗仁中為稀有皂苷。2003年白焱晶等[20]分離得到了1個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的酸棗仁皂苷E（jujuboside E，JuE，17）。JuE與原酸棗仁皂苷同樣具有6糖基取代，并且C-23位與C-16位之間的醚鍵斷裂開環(huán)，更為奇特的是JuE的C-3位的糖鏈與JuA的完全一致。2013年Wang等[16]從酸棗仁中分離得到3個(gè)新結(jié)構(gòu)皂苷，酸棗仁皂苷II（jujuboside II，JuII，18）、酸棗仁皂苷III（jujuboside III，JuIII，19）、酸棗仁皂苷IV（jujuboside IV，JuIV，20）。JuII、JuIII、JuIV等皂苷特殊之處在于其苷元C-23位為R構(gòu)型，而酸棗仁皂苷元C-23位為S構(gòu)型。除此結(jié)構(gòu)變化之外，JuII結(jié)構(gòu)與JuB完全一致；JuIII與JuIV第5個(gè)環(huán)E環(huán)均為五元環(huán)，且JuIII的糖鏈與JuB完全一致；而JuIV的糖鏈與JuA完全一致。

酸棗仁中四環(huán)三萜類皂苷化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖2。

1.2  四環(huán)三萜類皂苷的分布

       通過對(duì)酸棗的種子、果肉、葉片、根等不同部位中的四環(huán)三萜皂苷類成分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)其主要分布在酸棗種子（仁）中，而在酸棗果肉、葉片中分布極少，具體情況見表1。目前關(guān)于酸棗果肉、葉片中達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜類皂苷?qǐng)?bào)道較少，僅見于少數(shù)幾篇文獻(xiàn)報(bào)道。郭盛等[21]從酸棗果肉乙醇提取物中分離鑒定了2個(gè)達(dá)瑪烷型皂苷，大棗皂苷I和II。而酸棗葉中四環(huán)三萜類皂苷的報(bào)道僅見于2011年Guo等[22]利用HPLC-PDA-MS/ ELSD法從酸棗葉中分析鑒定出大棗皂苷I和II 2種達(dá)瑪烷型皂苷。

1.3  五環(huán)三萜類皂苷

      五環(huán)三萜類皂苷是一類由30個(gè)碳原子組成的五環(huán)萜類化合物，其藥理活性廣泛，是一類極具研究和開發(fā)價(jià)值的天然產(chǎn)物[11]。從酸棗植物不同部位共分離鑒定了31個(gè)五環(huán)三萜類皂苷，根據(jù)苷元結(jié)構(gòu)不同主要分為齊墩果烷（oleanane）型、熊果烷（ursane）型、羽扇豆烷（lupane）型、ceanothane型4種類型。五環(huán)三萜類皂苷化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。

1.3.1  齊墩果烷型  齊墩果烷型皂苷的基本碳架是多氫蒎的五環(huán)母核，母核上具有8個(gè)甲基取代，結(jié)構(gòu)修飾的位點(diǎn)主要集中在A環(huán)、C環(huán)和C-28位上[24]。目前從酸棗不同部位共分離得到7個(gè)齊墩果烷型皂苷，均呈游離狀態(tài)，分別是齊墩果酸（oleanolic acid，21）、齊墩果酮酸（oleanonic acid，22）、山楂酸（maslinicaicd，23）、3-O-順式-對(duì)香豆酰山楂酸（3-O-cis-p-coumaroyl maslinicacid，24），3-O-反式-對(duì)香豆酰山楂酸（3-O-trans-p-coumaroylmaslinic acid，25）、羥基齊墩果酸內(nèi)酯（hydroxyoleanonic acid lactone，26）、赤豆皂苷II（azukisaponin II，27）。

1.3.2  熊果烷型 熊果烷型皂苷結(jié)構(gòu)同齊墩果烷型基本一致，不同之處是熊果烷型皂苷在C-19位和C-20位上分別各有1個(gè)甲基。目前從酸棗不同部位共分離得到6個(gè)熊果烷型皂苷，分別是3-酮基熊果酸（3-ketoursolic acid，28）、熊果酸（ursolicacid，29）、坡模酮酸（pomonic acid，30）、坡模醇酸（pomolic acid，31）、科羅索酸（corosolicacid）/2α-羥基熊果酸（2α-hydroxyursolic acid）（32）、cecropiacicacid（33）。

1.3.3  羽扇豆烷型  羽扇豆烷型與齊墩果烷型不同之處是，其E環(huán)為五元碳環(huán)，且在E環(huán)C-19位有異丙基以α-構(gòu)型存在。目前從酸棗不同部位共分離得到12個(gè)羽扇豆烷型皂苷，分別是白樺脂酸（betulinic acid，34）、白樺脂醇（betulin，35）、麥珠子酸（alhpitolicacid，36）、樺木酮酸（betulonic acid，37）、羽扇豆醇（lupeol，38）、羅珠子酸甲酯（alphitiolcaicd methyl ester，39）、白樺脂酸甲酯（methyl betulinate，40）、platanic acid（41）、3-O-順式-對(duì)香豆酰麥珠子酸（3-O-cis-p-coumaroyl alphitolic acid，42）、3-O-反式-對(duì)香豆酰麥珠子酸（3-O-trans-p-coumaroyl alphitolic acid，43）、2-O-原兒茶酰麥珠子酸（2-O-protocatechuoylaliphitolic acid，44）、2α-羥基圓齒火棘酸（2α-hydroxypyracrenicacid，45）。

1.3.4  ceanothane型 ceanothane型皂苷結(jié)構(gòu)與羽扇豆烷型基本一致，E環(huán)均為五元環(huán)，不同之處是ceanothane型A環(huán)也是五元環(huán)。目前從酸棗不同部位共分離得到6個(gè)ceanothane型皂苷，分別是美洲茶酸（ceanothic acid，46）、表美洲茶酸（epiceanothicacid，47）、colubrinic acid/zizyberanalic acid（48）、異美洲茶酸（isoceanothic acid，49）、ceanothenicacid（50）、3-O-原兒茶酰美洲茶酸（3-O-protocatechuoyl ceanothic acid，51），其中表美洲茶酸首次從自然界中分離得到。

1.4  五環(huán)三萜類皂苷的分布

      比較分析酸棗不同部位中五環(huán)三萜類皂苷的分布，表明五環(huán)三萜類皂苷在酸棗果肉中分布較多，這也是酸棗果肉味甚酸的重要原因。目前已從酸棗果肉分離鑒定了24個(gè)五環(huán)三萜類皂苷，其中齊墩果烷型6個(gè)、熊果烷型6個(gè)、羽扇豆烷型8個(gè)、ceanothane型4個(gè)。從酸棗仁中分離得到10個(gè)五環(huán)三萜類皂苷，其中齊墩果烷型2個(gè)、羽扇豆烷型6個(gè)、ceanothane型2個(gè)。從酸棗葉分離得到10個(gè)五環(huán)三萜類皂苷，齊墩果烷型2個(gè)、熊果烷型1個(gè)、羽扇豆烷型3個(gè)、ceanothane型4個(gè)。酸棗根部化學(xué)成分研究較少，僅從酸棗根部分離得到7個(gè)五環(huán)三萜類皂苷，其中羽扇豆烷型4個(gè)、ceanothane型3個(gè)。此外，羽扇豆烷型皂苷是酸棗中種類最豐富的一類五環(huán)三萜類皂苷，共發(fā)現(xiàn)12個(gè)，廣泛分布于酸棗的果肉、種子、葉和根部；而熊果烷型皂苷種類最少，共發(fā)現(xiàn)6個(gè)，大多數(shù)分布于果肉中，葉片中僅鑒定出1個(gè)。酸棗中五環(huán)三萜類皂苷的分布情況見表2。

2  酸棗仁神經(jīng)系統(tǒng)方面藥理活性

       酸棗仁具有鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、抗腫瘤及心肌保護(hù)等多種藥理活性，廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等的疾病治療。含有酸棗仁的常用中藥復(fù)方如酸棗仁湯、歸脾湯、棗仁安神膠囊等，在臨床上被廣泛應(yīng)用于失眠、健忘、焦慮、抑郁、神經(jīng)衰弱等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，具有明顯臨床療效[36-38]。回顧近年來酸棗仁的相關(guān)研究，酸棗仁在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，因此本文著重對(duì)酸棗仁皂苷在神經(jīng)系統(tǒng)藥理方面研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

2.1  鎮(zhèn)靜安神

       失眠是由于交感神經(jīng)活性增高造成植物神經(jīng)功能紊亂，而引起一種具有慢性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性的睡眠障礙[39]。酸棗仁是中醫(yī)藥治療失眠的首選藥物，而酸棗仁皂苷類成分是其改善睡眠的主要活性成分[40]。目前酸棗仁皂苷治療失眠的藥理研究，主要集中于酸棗仁總皂苷（jujubosides）和JuA、JuB等單體成分研究方面。

2.1.1  酸棗仁總皂苷  酸棗仁皂苷類成分鎮(zhèn)靜催眠作用的研究最初以酸棗仁總皂苷為研究對(duì)象。陳百泉等[41]采用抖籠換能器法、玻板傾斜法及戊巴比妥鈉（pentobarbital sodium，PS）小鼠模型研究酸棗仁總皂苷（含總皂苷91.2%）鎮(zhèn)靜催眠作用，結(jié)果顯示酸棗仁總皂苷高、中、低劑量均能顯著抑制正常小鼠的活動(dòng)次數(shù)，抑制苯丙胺的中樞興奮作用，顯著延長(zhǎng)給予PS閾劑量的小鼠睡眠時(shí)間以及增加PS閾下劑量的入睡小鼠數(shù)量。Jiang等[42]比較了酸棗仁中總皂苷、總黃酮及總多糖的鎮(zhèn)靜安神作用，結(jié)果顯示酸棗仁中總皂苷和總黃酮均可顯著抑制小鼠行走時(shí)間及行走的穩(wěn)定性，顯著延長(zhǎng)PS模型小鼠睡眠時(shí)間并提高入睡率。該研究同時(shí)表明酸棗仁總皂苷的鎮(zhèn)靜催眠作用明顯強(qiáng)于總黃酮，而酸棗仁總多糖則沒有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用。Cao等[43]利用腦電圖和肌電圖研究了酸棗仁總皂苷對(duì)正常ICR小鼠睡眠參數(shù)的影響，結(jié)果表明酸棗仁總皂苷在日間可以顯著增加小鼠總睡眠和快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間（REM），而在夜間可以使處于亮光環(huán)境中的小鼠顯著增加總睡眠和非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間（NREM）；同時(shí)PS治療模型和對(duì)氯苯丙氨酸（PCPA）誘導(dǎo)失眠模型研究結(jié)果提示，酸棗仁皂苷改善睡眠作用與其對(duì)血清素系統(tǒng)調(diào)控有關(guān)。目前酸棗仁總皂苷改善睡眠作用的研究，多使用經(jīng)乙醇粗提的酸棗仁皂苷部位，純度較低，化學(xué)成分復(fù)雜，只對(duì)藥效作用進(jìn)行了簡(jiǎn)單評(píng)價(jià)，未見其作用機(jī)制的深入研究。

2.1.2  JuA  JuA是酸棗仁中含量最高的一種皂苷類成分[44]，同時(shí)JuA也是酸棗仁治療失眠的體內(nèi)效應(yīng)成分之一[45]。青霉素鈉是通過γ-氨基丁酸（GABA）途徑發(fā)揮作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)劑[46]，Shou等[47]研究發(fā)現(xiàn)高劑量的JuA在體外可以顯著抑制由青霉素鈉導(dǎo)致的大鼠海馬CA1神經(jīng)元興奮狀態(tài)，同時(shí)可顯著降低海馬齒狀回顆粒細(xì)胞突觸后電位的興奮性和群體峰電位的振幅，初步推斷JuA是通過GABA途徑發(fā)揮中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的[48]。之后Zhang等[49]研究了JuA在海馬神經(jīng)元中對(duì)谷氨酸（Glu）信號(hào)通路的調(diào)控作用，結(jié)果表明JuA可以顯著抑制Glu誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，提示JuA具有類似鈣調(diào)蛋白拮抗劑三氟吡啦嗪（TFP）的神經(jīng)抑制作用。You等[50]利用半定量RT-PCR技術(shù)研究了JuA對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元細(xì)胞γ-氨基丁酸A（GABAA）受體mRNAs表達(dá)的影響，結(jié)果顯示低劑量或高劑量JuA均可顯著影響GABAA受體mRNAs的α1、α5、β2亞型基因表達(dá)；同時(shí)JuA與地西泮相比成癮性較低，因此有望成為長(zhǎng)期治療失眠癥的新藥。Wang等[51]利用UPLC/ESI-SYNAPT-HDMS和模式識(shí)別技術(shù)相結(jié)合表證JuA干預(yù)失眠的代謝通路輪廓，結(jié)果表明JuA給予黑腹果蠅失眠模型后，可使與失眠相關(guān)的代謝產(chǎn)物顯著向健康水平回調(diào)，JuA可能是通過調(diào)控抗壞血酸、色氨酸、淀粉-蔗糖、氨基糖-核糖、泛酸鹽-輔酶A、戊糖-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化等多種代謝途徑發(fā)揮其治療失眠作用。Wang等[52]研究亦證明JuA可以顯著增加海馬神經(jīng)元中GABA受體亞型mRNA的表達(dá)；更重要的是JuA可以下調(diào)腸黏膜系統(tǒng)中相關(guān)血清素細(xì)胞因子水平，從而干預(yù)腦神經(jīng)細(xì)胞間細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，推斷JuA改善睡眠的作用機(jī)制與褪黑素類似。綜上，JuA是酸棗仁中主要的活性成分，可明顯減少動(dòng)物的自發(fā)活動(dòng)，加快入睡速度，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間；JuA可調(diào)控多個(gè)代謝途徑從而改善睡眠質(zhì)量，同時(shí)JuA對(duì)“腸-腦軸”細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制，為闡釋其改善睡眠作用提供了一個(gè)嶄新的研究窗口。

2.1.3  JuB  隨著“微生物-腸-腦軸”對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病調(diào)控機(jī)制的逐漸明確[53]，腸道菌群日益成為研究酸棗仁皂苷類成分干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要手段。JuB是酸棗仁治療失眠的主要活性成分之一，同時(shí)也是JuA腸道菌群最重要的代謝產(chǎn)物之一[54]。Wang等[55]基于代謝組學(xué)和生物數(shù)據(jù)通路分析，結(jié)果表明JuB給予野生型黑腹果蠅失眠模型后，可以使其與失眠相關(guān)的12種差異代謝產(chǎn)物調(diào)向健康水平，可能是通過調(diào)控色氨酸代謝，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成，花生四烯酸代謝和苯丙氨酸代謝等途徑發(fā)揮治療失眠作用。與JuA不同的是，JuA治療失眠主要是通過調(diào)控糖代謝途徑，而JuB治療失眠則更多調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。Song等[56]應(yīng)用HPLC-MS/MS分析技術(shù)也證明JuB是JuA最主要的腸道菌群降解代謝產(chǎn)物，同時(shí)利用實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RTFQ-PCR）技術(shù)，研究表明JuB可以增加海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜表面GABAA受體表達(dá)的數(shù)量；同時(shí)增加氯離子通道開放的頻率，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神作用。以上研究表明，JuB作為JuA的腸道菌群代謝產(chǎn)物，更有可能是JuA進(jìn)入人體后發(fā)揮改善睡眠作用的藥效物質(zhì)；同時(shí)也提示應(yīng)該重視腸道菌群對(duì)酸棗仁皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要媒介作用。

2.2  抗抑郁

        據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2020年抑郁癥將成為危害人類健康的第二大類疾病。抑郁癥發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）和5-羥色胺（5-hydroxytrptamine，5-HT）神經(jīng)活性或傳導(dǎo)功能低下引起的。目前對(duì)酸棗仁皂苷抗抑郁作用的研究主要集中在酸棗仁總皂苷。趙啟鐸等[57]通過小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)，證明酸棗仁總皂苷（總皂苷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為53.75%）具有明顯的抗抑郁作用，能夠增強(qiáng)活動(dòng)而減少小鼠的絕望不動(dòng)時(shí)間。任利妍等[58]采用小鼠強(qiáng)迫游泳、懸尾等實(shí)驗(yàn)，證明酸棗仁合歡方具有抗抑郁藥效，并初步確定酸棗仁總皂苷為酸棗仁合歡方的有效部位。已有大量研究證明酸棗仁具有抗抑郁作用，并指出酸棗仁抗抑郁的機(jī)制是通過減少前額葉5-HT和多巴胺含量而發(fā)揮作用的[59]。綜合以分析，酸棗仁皂苷也可能是通過調(diào)控5-HT途徑從而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.3  抗焦慮

      我國約4.1%的人在一生中會(huì)罹患焦慮癥，若長(zhǎng)期不進(jìn)行治療，有40%～50%的患者可能會(huì)進(jìn)而演變成抑郁癥[60]。焦慮癥發(fā)病涉及到突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度的改變、內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫功能紊亂等[61]。Peng等[62]將酸棗仁95%乙醇提取物ig給予焦慮癥模型小鼠后，進(jìn)行黑白實(shí)驗(yàn)（BWT）和迷宮實(shí)驗(yàn)（EPM），結(jié)果發(fā)現(xiàn)酸棗仁提取物治療焦慮癥具有低劑量抗焦慮、高劑量鎮(zhèn)靜的特點(diǎn)。榮春蕾等[63]發(fā)現(xiàn)酸棗仁醇提物對(duì)甲狀腺片造成小鼠陰虛模型具有明顯的抗焦慮作用，其抗焦慮機(jī)制可能與提高小鼠腦內(nèi)GABA含量，增強(qiáng)GABAAR1表達(dá)，降低Glu含量和N-甲基-D-天冬氨酸受體1（NMDAR1）表達(dá)有關(guān)。現(xiàn)有研究初步證明了酸棗仁總皂苷抗焦慮的作用，但是其作用機(jī)制及發(fā)揮抗焦慮作用的活性成分尚待進(jìn)一步闡釋。

2.4  改善記憶

           輕度認(rèn)知障礙以記憶功能障礙為特征，記憶功能障礙也是老年性癡呆的重要早期癥狀[64]。Zhang等[65]通過Y迷宮實(shí)驗(yàn)和被動(dòng)回避實(shí)驗(yàn)（PAT）已經(jīng)證明酸棗仁總皂苷提取物（JuA和JuB總含量在9%以上）對(duì)酒精引起的記憶障礙小鼠有改善作用，并在一定程度上有助于提高小鼠的學(xué)習(xí)能力，并初步證實(shí)酸棗仁提取物中主要活性成分是JuA和JuB。

2.5  治療AD

       近年來AD發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，老年性癡呆癥患者中有約70%為AD。其發(fā)病機(jī)制主要有膽堿能學(xué)說和β-淀粉樣蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）學(xué)說[2]。2014年Liu等[66]首次通過側(cè)腦室注射JuA評(píng)價(jià)其對(duì)β-淀粉樣肽（1-42）（Aβ1-42）誘導(dǎo)的認(rèn)知損害的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)JuA主要是通過降低海馬中Aβ1-42的水平，并且顯著抑制乙酰膽堿酯酶（AChE）和NO的活性，從而達(dá)到緩解由Aβ1-42導(dǎo)致的小鼠學(xué)習(xí)和記憶的障礙，其研究結(jié)果表明JuA對(duì)AD有一定的治療效果，JuA有望開發(fā)為治療AD的新型天然藥物。

3  討論

       酸棗為我國特有的野生藥用植物，資源蘊(yùn)藏量巨大，而其種子——酸棗仁用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病已有數(shù)千年的歷史。自20世紀(jì)30年代，國內(nèi)外研究者開始對(duì)酸棗仁皂苷類成分、藥理作用等方面進(jìn)行系統(tǒng)研究。從酸棗中共分離鑒定了51個(gè)皂苷類成分，其中達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜類皂苷共20個(gè)，主要分布在酸棗仁（種子）中，而五環(huán)三萜類皂苷共31個(gè)，主要分布于酸棗果肉及葉中。酸棗仁皂苷類成分在鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮、抗抑郁、改善記憶、治療AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域表現(xiàn)出顯著的活性。但是由于酸棗仁皂苷類成分本身不易獲得，現(xiàn)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理模型有限，皂苷類成分化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，導(dǎo)致目前酸棗仁皂苷類成分在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域研究進(jìn)度較為緩慢。

       蓬勃發(fā)展的合成生物學(xué)（synthetic biology）為解決酸棗仁皂苷類成分不易獲得的難題提供了新的技術(shù)手段。合成生物學(xué)于20世紀(jì)提出，是一種基于工程化設(shè)計(jì)理念，通過生物元件的挖掘與設(shè)計(jì)、元件和功能的組裝和集成、系統(tǒng)的優(yōu)化與適配，從而獲得符合預(yù)期目標(biāo)的人造生命單元或系統(tǒng)，改造已存在的天然系統(tǒng)或者從頭合成全新的人工生命體系的新技術(shù)[67]。目前合成生物學(xué)在天然產(chǎn)物合成方面取得了突破性進(jìn)展，尤其是青蒿素、紫杉醇及銀杏內(nèi)酯等萜類化學(xué)成分領(lǐng)域。如由于青蒿素含量較低、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，傳統(tǒng)的植物化學(xué)提取方法提取時(shí)間長(zhǎng)、提取率較低，而利用合成生物學(xué)可以解決青蒿素生產(chǎn)中的這一難題，目前主要有生物全合成和生物半合成方法，可使青蒿素的總回收率達(dá)到46%，極大地推動(dòng)了青蒿素工業(yè)化生產(chǎn)[68]。筆者研究發(fā)現(xiàn)酸棗仁達(dá)瑪烷型皂苷結(jié)構(gòu)具有高度相似性，推測(cè)其合成路徑具有明顯的連續(xù)性，因此利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)闡明酸棗仁皂苷類成分合成路徑，通過合成生物學(xué)技術(shù)挖掘與設(shè)計(jì)生物元件，組裝和集成生物元件功能，定向合成酸棗仁皂苷類成分，將為其藥理作用機(jī)制研究提供豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。更進(jìn)一步通過合成生物學(xué)技術(shù)改造酸棗仁皂苷類成分結(jié)構(gòu)，豐富酸棗仁皂苷類成分類型，將為闡明酸棗仁皂苷類成分構(gòu)效關(guān)系提供強(qiáng)有力的技術(shù)手段。

     “微生物-腸-腦軸”理論認(rèn)為腸道微生物、腸道以及大腦3者間有著密切的信息交流，且腸道與腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙相調(diào)節(jié)作用[69]。皂苷類成分大多具有較長(zhǎng)的糖鏈，在口服給藥后必然與腸道菌群、腸道發(fā)生復(fù)雜的相互作用，因此對(duì)于皂苷類成分的研究應(yīng)該高度重視“微生物-腸-腦軸”的媒介作用。已有研究表明人參皂苷Compound K是人參皂苷腸道菌作用的主要代謝產(chǎn)物，比人參皂苷原型化合物具有更高的生物利用度，在AD和腦缺血的動(dòng)物模型中，CompoundK具有明顯的神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知增強(qiáng)作用[70]。Zhang等[54]通過大鼠腸道菌群研究亦證明JuA最終代謝產(chǎn)物是酸棗仁皂苷元，且酸棗仁皂苷元等腸道菌群代謝產(chǎn)物可能是發(fā)揮鎮(zhèn)靜安神作用的真正有效成分。但酸棗仁皂苷腸道菌群代謝產(chǎn)物如何通過“微生物-腸-腦軸”調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制仍不明確，代謝產(chǎn)物穿越血腦屏障的能力及途徑尚不清楚。因此酸棗仁皂苷類成分藥理作用機(jī)制研究應(yīng)立足現(xiàn)有研究基礎(chǔ)，結(jié)合“微生物-腸-腦軸”理論最新研究成果，為闡明酸棗仁皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病機(jī)制探索新的研究方向。

       皂苷類成分有高度復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)、不可預(yù)測(cè)的代謝反應(yīng)及濃度較低的代謝產(chǎn)物，這些因素均極大限制了酸棗仁皂苷類成分結(jié)構(gòu)鑒定及體內(nèi)作用機(jī)制研究，因此酸棗仁皂苷類成分結(jié)構(gòu)鑒定研究迫切需要引入新技術(shù)。最新的液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，特別是不斷涌現(xiàn)的新型的質(zhì)譜檢測(cè)器，如混合高分辨率質(zhì)譜儀（HRMS）、四極桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（Q-TOF）、線性離子阱質(zhì)譜儀（LTQ-Orbitrap）等，具有良好的靈敏度、高動(dòng)態(tài)范圍和通用性，已成為分析未知產(chǎn)物的主要分析手段。再結(jié)合Mass Frontier、Compound Discoverer等質(zhì)譜結(jié)構(gòu)解析軟件可自動(dòng)對(duì)質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，預(yù)測(cè)碎片并提供碎片生成機(jī)制途徑，從而快速、便捷地將質(zhì)譜數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為化合物結(jié)構(gòu)信息，推測(cè)代謝產(chǎn)物、未知化合物結(jié)構(gòu)。液質(zhì)聯(lián)用等結(jié)構(gòu)鑒定技術(shù)為解決酸棗仁皂苷類成分及代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜性等問題提供了良好的技術(shù)方案。

      隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，各學(xué)科不斷融合發(fā)展，各種天然產(chǎn)物制備、結(jié)構(gòu)解析和藥理學(xué)研究模型等新型方法的不斷涌現(xiàn)，必將加快酸棗仁皂苷類成分治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效成分及作用機(jī)制的研究，在很大程度上推動(dòng)酸棗仁藥效物質(zhì)成分的研究進(jìn)入嶄新的歷史階段。相信隨著酸棗仁皂苷類成分治療